Doença de Gaucher

A Doença de Gaucher é um distúrbio genético de armazenamento lisossomal com padrão de herança autossômico recessivo. É causada por uma mutação no gene GBA, que codifica a enzima glicocerebrosidase.

Diversas formas clínicas da doença são identificadas: tipo 1, não neuronopática e de curso crônico (aproximadamente 1 em cada 50.000 nascimentos), tipo 2, forma infantil aguda neuronopática (aprox. 1 em cada 100.000 nascimentos), e tipo 3, forma subaguda neuronopática (aprox. 1 em cada 100.000 nascimentos).

A doença recebeu esse nome em homenagem ao Dr. Philippe Gaucher, que descreveu seus sintomas pela primeira vez em 1882. Ela é causada pelo acúmulo de glicosilceramida nas células. Trata-se de uma deficiência enzimática hereditária rara (deficiência de glicocerebrosidase), que leva ao acúmulo de glicosilceramida em diversas partes do corpo, como o baço, o fígado e os ossos.

A Doença de Gaucher é uma doença rara de difícil diagnóstico, e muitos pacientes são diagnosticados tardiamente (quando a doença já está em estágio avançado) ou nunca recebem um diagnóstico. Estima-se que existam entre 72.000 a 80.000 pessoas com Doença de Gaucher em todo o mundo, de acordo com o artigo Global Epidemiology of Gaucher Disease: an Updated Systematic Review and Meta-analysis”, publicado no Journal of Pediatric Hematology/Oncology.

O que causa a Doença de Gaucher?

A Doença de Gaucher (DG) pertence ao grupo dos distúrbios de armazenamento lisossomal, dos quais existem aproximadamente 60 tipos conhecidos. Esse distúrbio de origem genética é herdado de forma autossômica recessiva.

A causa da doença de Gaucher é uma mutação genética que leva à redução da atividade da enzima β-glicocerebrosidase. Consequentemente, o glicocerebrosídeo se acumula nas células, tecidos e órgãos.

Dependendo da presença ou ausência de sintomas neurológicos, três tipos principais de doença de Gaucher são distinguidos.

A doença recebeu o nome de Philippe Gaucher, que a descreveu pela primeira vez no final do século 18.

Diagnóstico

O diagnóstico da doença de Gaucher pode ser iniciado devido à presença de sintomas gerais (fadiga), sintomas hematológicos (trombocitopenia), sintomas viscerais (aumento do fígado e do baço), complicações ósseas (incluindo fraturas patológicas) ou distúrbios que afetam o sistema nervoso e a visão.

Inicialmente, o processo de diagnóstico inclui histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e estudos de imagem. Essas etapas ajudam a excluir outras causas dos sintomas e confirmar alterações patológicas características dessa condição.

O diagnóstico definitivo envolve a medição da atividade da beta-glicocerebrosidase em leucócitos do sangue periférico ou fibroblastos da pele, juntamente com testes genéticos para confirmar mutações no gene GBA1. Testes adicionais podem revelar coagulação sanguínea típica e anormalidades hematológicas associadas à doença.

Sintomas da Doença de Gaucher

A apresentação clínica varia entre os pacientes e depende do tipo de doença de Gaucher.

• Tipo 1 – A forma mais comum, muitas vezes referida como o “tipo adulto”. Pode se manifestar em qualquer idade, mas geralmente aparece durante a adolescência. A atividade enzimática residual em pacientes do tipo 1 torna o curso da doença menos agressivo do que em outros tipos. Os sintomas incluem trombocitopenia, esplenomegalia, anemia, hepatomegalia e alterações ósseas (por exemplo, necrose óssea), causando fadiga, tendência a sangramento, infecções frequentes, distensão abdominal, comprometimento do crescimento, dor óssea e descoloração da pele. Não há sintomas neurológicos.
• Tipo 2 – Forma neuronopática infantil aguda. Envolve sintomas viscerais e neurológicos, como estrabismo, convulsões, deterioração psicomotora progressiva, disfunção do tronco encefálico (levando ao enfraquecimento dos reflexos de sucção e deglutição), distúrbios do tônus muscular, dismorfismo facial e trombocitopenia. Edema generalizado, baixa atividade motora e falha de crescimento também são observados. Em suas formas mais graves, a doença de Gaucher pode ser fatal mesmo na fase fetal.
• Tipo 3 – Forma neuronopática subaguda (juvenil), considerada intermediária entre os tipos 1 e 2. É ainda subdividido em subtipos IIIa, IIIb e IIIc. IIIa está associado a miotonia progressiva e deficiência intelectual, IIIb a paralisia do olhar supranuclear isolada e IIIc, ligado ao genótipo homozigoto D409H, é caracterizado por calcificação da válvula cardíaca, turvação da córnea e comprometimento do olhar horizontal.

Prognóstico

Em pacientes com doença de Gaucher tipo 2, os sintomas geralmente levam à morte nos primeiros dois anos de vida. Indivíduos com tipo 3, se não tratados, geralmente morrem dentro de alguns anos (DG tipo 3b não tratada leva à morte de metade dos indivíduos afetados antes dos 12 anos de idade).

Em contraste, o prognóstico para pacientes do tipo 1 é bom – se tratados adequadamente, eles podem viver uma vida comparável a indivíduos saudáveis, embora seja necessário tratamento contínuo.

Tratamento

Para os tipos 1 e 3 da doença de Gaucher, a terapia de reposição enzimática (TRE) (imiglucerase/velaglucerase) e a terapia de redução de substrato (SRT) (miglustat) estão disponíveis. A TRS é uma alternativa para pacientes que não podem ser submetidos à TRE ou têm uma forma leve/moderada de DG tipo 1. Esta terapia funciona inibindo a produção de glucosilceramida.

A TRE é administrada por meio de infusões intravenosas lentas a cada duas semanas por toda a vida. Dependendo da idade e condição do paciente, as doses variam de 15 a 60 U / kg de peso corporal. A TRE não deve ser descontinuada durante a gravidez, pois reduz o risco de aborto espontâneo e complicações hemorrágicas durante o parto.

Essas terapias não funcionam para a Doença de Gaucher tipo 2. Os principais objetivos do tratamento são parar a progressão da doença, melhorar os dados hematológicos, reduzir a hepatomegalia e a esplenomegalia, aliviar as complicações ósseas e melhorar a qualidade de vida.

Cada paciente deve receber tratamento em um centro de referência perto da sua casa e fazer acompanhamentos regulares.

Prevalência

A Doença de Gaucher é panétnica, o que significa que acontece em todos os grupos étnicos. A prevalência estimada é de 1 em 50.000 a 200.000 pessoas, embora dados mais específicos variem conforme a fonte. Nos países ocidentais, a prevalência é estimada em 1 em 40.000 a 60.000 nascimentos vivos na população geral. A incidência das formas neuropáticas (os casos mais graves) é estimada em 1 em 500.000 indivíduos.

Alguns números ao redor do mundo:

• Polônia: atualmente há várias dezenas de casos diagnosticados de doença de Gaucher.
• Na Alemanha, segundo estudos, a prevalência é de cerca de 30 casos a cada um milhão de habitantes. Com uma população de aproximadamente 83 milhões, dá pra estimar que cerca de 2.490 pessoas no país estão vivendo com o diagnóstico de doença de Gaucher.
• EUA: 6.000 pacientes diagnosticados, de acordo com a Organização Nacional de Doenças Raras.
• Brasil: 1234 pacientes, conforme relatado no estudo “Doença de Gaucher no Brasil: um estudo retrospectivo abrangente de 16 anos sobre sobrevivência, custos e insights de tratamento“, publicado pela Frontiers in Pharmacology.
• Colômbia: Até 31 de dezembro de 2023, um total de 204 pessoas com diagnóstico de doença de Gaucher foram reportadas na conta de alto custo do CAC do governo colombiano.. Isso representa uma prevalência bruta de 0,39 casos a cada 100.000 pessoas, um pouco mais alta do que os relatórios anteriores da América Latina.
• LATAM: segundo o NIH, não existe um número exato e único para a quantidade de pacientes na América Latina, mas estudos indicam que a doença de Gaucher é relativamente comum na região, com uma prevalência que varia de 0,15 a 0,32 por 100.000 habitantes.

Ainda assim, por causa dos desafios de diagnóstico associados a doenças raras, os números reais podem estar subestimados.